Лімфопроліферативних захворювання

Відео: Онлайн-Школа пацієнтів 13 грудня 2012 року на тему Лімфопроліферативні захворювання і лімфоми Ходжкіна частина 1

Fas-опосередкований апоптоз займає важливе місце в елімінації клітин з соматичними мутаціями, аутореамтівних лімфоцитів, і лімфоцитів, які виконали свою роль в ході звичайного імунної відповіді. Порушення апоптозу шкірний покрив-лімфоцітоа веде до експансії активованих Т-клітин, е крім цього так званих подвійних негативних Т-лімфоцитів, якісь експресують Т-клітинний рецептор з a / b ланцюгами (TCRa / b), але не мають ні CD4, ні CD8 молекул. Недолік програмованої смерті У-клітин в сукупності зі збільшенням рівня інтерлейкіну 10 (IL-10) призводять до гипергаммаглобулинемии і збільшення виживаності аутореактівних В-лімфоцитів. Клінічними наслідками яеляются надмірне накопичення лімфоцитів в крові і лімфоїдних органах, підвищення ризику аутоімунних реакцій і пухлинного росту.

До теперішнього часу розпізнано пара молекулярних недоліків, що призводять до порушення апоптозу і формуванню АЛЛС. Це мутації в генах Fas, FasL, каспаз 8 і каспаеи 10.

Класифікація аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

У 1999 р запропонована робоча класифікація аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, заснована на типі нестачі апоптозу:

• ALP5 0 - повний брак CD95, який є наслідком гомозиготной нуль-мутації (homozygous nuLl mutation) в гені Fas / CD95;
• ALPS I - недолік передачі сигналу через Fas-рецептор.
• Поряд з цим ALPS la є наслідком браку Fas-рецептора (гетерозиготна мутація в гені Fas);
• ALPS lb є наслідком браку Fas-ліганда (FasL), пов`язаного з мутацією в відповідному гені - FASLG / CD178;
• ALPS Ic є наслідком тільки що розпізнаної гомозиготной мутації й гені FA5LG / CD178;
• ALPS II - недолік внутрішньоклітинної передачі сигналу (мутація в гені каспаз 10 - ALPS IIа, в гені каспаз 8 - ALPS IIb);
• ALPS шкірний покрив - молекулярний недолік не встановлено.

АЛПС 0 типу - повний брак CD95 - змальований лише у кількох хворих, Тому, що гетерозиготні члени сімей не мають фенотипу АЛПС, була запропонована гіпотеза про аутосомно-рецесивним типі успадкування. Але, неопубліковані інформацію про спостереження за родиною, в якій був розпізнаний хворий з АЛПС 0, не цілком узгоджуються з цим твердженням. Вчені дізналися, що багато, якщо не все, мутації є домінантними, і що якщо вони виявляються гомозиготними, це веде до більш вираженого фенотипу захворювання.

при АЛПС I типу тип спадкування - аутосомно-домінантний, з неповною пенетрантностью і варіабельнийекспресивністю. Зокрема, при АЛПС1а змальовані випадки гомозиготності або поєднаної гетерозиготності, при якій визначаються різні мутації гена Fas в обох аллелях. Ці випадки характеризувалися важким перебігом з пренатальної або неонатальної маніфестацією (водянка плода, гепатоспленомегалія, анемія, тромбоцитопенія). Крім цього, розпізнає кореляція вираженості клінічної симптоматики з типом мутації в гені Fas- для мутації у внутрішньоклітинному домені характерно більш важкий перебіг. Всього в світі змальовано більше 70 хворих з ALPS la. Мутація FasL була в перший раз змальована у хворого з клінічними проявами системного червоного вовчака і хронічної лімфопроліфераціі. Вона була категоризувати як ALPS lb, не дивлячись на те, що фенотип не повністю відповідав параметрам класичного аутоімунного лімфопроліферативного синдрому (подвійні негативні Т-клітини і спленомегалія були відсутні). Перша гомозиготна мутація А247Е в гені FasL (позаклітинний домен) була змальована порівняно не так давно, в 2006 році, Del-Rey M et al. у хворого з нелетальної АЛПС, що говорить про серйозну роль термінального домену FasL C0OH у співпраці Fas / FasL. Автори пропонують в діючу класифікацію аутоімунного лімфопроліферативного синдрому внести підгрупу ALPS Ic.

АЛПС II типу успадковується по аутосомно-рецесивним типом, і у більшості хворих з цим типом захворювання відзначалася звичайна клінічна і імунологічна АЛПС, включаючи порушений Fas-опосередкований апоптоз, в реалізації якого задіяні як каспаза 8 (залучена на ранніх етапах міжклітинної передачі сигналу на рівні співробітництв TCR і BCR ), так і каспаза 10 (залучена в апоптотичні каскад на рівні всіх відомих рецепторів, якісь індукують апоптоз лімфоцитів).

Більш ніж у 30 хворих була розпізнана клінічна картина АЛПС середнього ступеня вираженості, що включала в себе гипергаммаглобулинемию і підвищений рівень подвійних негативних Т-клітин в крові, причому активовані лімфоцити хворих з АЛПС Ш типу (як раз так було названо даний синдром) показували звичайну активацію Fas -опосредованного шляху in vitro, і ніяких молекулярних недоліків знайдено не було. Бути може, обставиною захворювання допомагають порушень інших апоптотических доріг, опосередкованих, наприклад, Trail-R, DR3 або DR6. Цікавим здається спостереження R. Qementi про виявлення мутації N252S в гені перфорина (PRF1) у хворого з АЛПС III типу, у якого спостерігалося значне зниження НК-актіаності. Поряд з цим автор зазначає, що велика відмінність між частотою виявлення N252S у хворих з АЛПС (2 з 25) і частотою її виявлення в групі контролю (1 з 330) змушує припускати її зв`язок з розвитком АЛПС в італійській популяції. Інакше, F. Rieux-Laucat зазначає, що даний варіант мутації PRF1 виявлявся їм у 18% здорових і у 10% хворих АЛПС (неопубліковані дані). І, крім цього, наровне з поліморфізмом N252S, їм знайдена мутація гена Fas у хворого з АЛПС і його здорового батька, що, згідно з точки зору F.Rieux-Laucat, говорить про непатогенних гетерозиготною мутації N252S в гені перфорина, змальованої раніше R. Qementi у хворого з АЛПС (мутація Fas) і крупноклеточной В-лімфомою. Так, питання про обставини походження АЛПС III типу на сьогодні залишається відкритим.

Симптоми аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

АЛПС відрізняється великою варіабельністю спектра клінічних проявів і тяжкості перебігу, і вік клінічної маніфестації крім цього може коливатися в залежності від вираженості симптоматики. Відомі випадки дебюту аутоімунних проявів у дорослому віці, в той час, коли і був діагностований АЛПС. Прояви лімфопроліферативного синдрому присутні з народження у вигляді підвищення всіх груп лімфовузлів (периферичних, внутрішньогрудних, внутрішньочеревних), підвищення розмірів селезінки, а досить часто і печінки. Розміри лімфоїдних органів зможуть змінюватися протягом життя, час від часу відзначено їх наростання при інтеркурентних заразитися. Лімфовузли мають просту консистенцію, час від часу плотновати- безболісні. Відомі випадки різко виражених проявів гиперпластического синдрому, що імітують лімфому, з підвищенням периферичних лімфовузлів, що призводить до деформації шиї, гіперплазію внутрішньогрудних лімфовузлів аж до розвитку синдрому здавлення і дихальної недостатності. Змальовані лімфоїдні інфільтрати в легенях. Але в багатьох випадках прояви гіперпластичного синдрому не настільки драматичні, і вони залишаються непоміченими лікарями і батьками. Ступінь вираженості спленомегалії крім цього дуже варіабельна.

Тяжкість перебігу захворювання визначається головним чином аутоімунними проявами, якісь зможуть розвинутися в будь-якому віці. Значно частіше бачаться різні імунні гемопатіі - нейтропенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, якісь зможуть поєднуватися в вигляді дво- і трехростковой цитопеній. Може мати місце одиничний епізод імунної цитопенії, але зазвичай вони носять хронічний або рецидивний темперамент.



З інших, більш рідкісних аутоімунних проявів, зможуть спостерігати аутоімунний гепатит, артрит, шкірний покрив, запальні захворювання кишечника, вузлувата еритема, панникулит, увеїт, синдром Guiltain-Barre. Крім цього, зможуть спостерігатися різні шкірні висипу, в основному уртикарний, субфебрилітет або лихоманка без зв`язку з інфекційним процесом.

У хворих на аутоімунний лімфопроліферативним синдромом збільшена частота розвитку злоякісних пухлин якщо порівнювати з населенням. Змальовані випадки гемобластозов, лімфом і солідних пухлин (карцинома печінки, шлунка).

Діагностика аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

Одним з показників лімфопроліферативного синдрому можливо повний лімфоцітое в периферичної крові та кістковому мозку. Зміст лімфоцитів збільшується за рахунок В- і Т-лімфоцитів, в деяких випадках - лише за рахунок однієї з субпопуляцій,

Характерно підвищення вмісту в периферичної крові подвійних негативних лімфоцитів з фенотипом CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Ці ж клітини знаходять в кістковому мозку, лімфовузлах, лімфоцитарні інфільтратах в органах.

Зниження експресії CD95 (Fas-рецептора) на лімфоцитах не їсти діагностичним критерієм аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, тому, що його рівень може залишатися в межах норми при деяких недоліках Fas з мутацією у внутрішньоклітинному домені, і при АЛПС II і III типу.

Звичайним показником аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є гипериммуноглобулинемия, причому за рахунок збільшення рівня як всіх, так і окремих класів імуноглобулінів. Ступінь збільшення можливо різною.

Відомі поодинокі випадки аутоімунного лімфопроліферативного синдрому з гіпоіммуноглобулінеміей, природа, якої не пізнана. Імунодефіцит більш характерний для хворих з АЛПС IIb, не дивлячись на те, що змальований і при АЛПС 1а типу.

У хворих зможуть виявлятися різні аутоантитіла: антитіла до клітин крові, АНФ, антитіла до нативної ДНК, анти-RNP, Енті-SM, анти-SSB, РФ, антитіла в VIII фактору згортання.

Відео: Класифікація і основи патогенезу хронічних мієлопроліферативних захворювань | Лекторіум

Інформують про підвищений вміст тригліцеридів в сироватці хворих на аутоімунний лімфопроліферативним сіндромом- передбачається вторинний темперамент гипертриглицеридемии завдяки підвищеній продукції цитокінів, що впливають на ліпідний обмін, наприклад, фактора некрозу пухлини (tumor necrosis factor, TNF). Велике збільшення вмісту TNF виявляється у багатьох хворі аутоімунним лімфопроліферативним синдромом. У деяких хворих рівень гипертриглицеридемии корелює з перебігом захворювання, збільшуючись при загостреннях.

Необхідність диференціальної діагностики зі злоякісними лімфомами обумовлює показання до проведення відкритої біопсії лімфатичного вузла. Морфологічне і иммуногистохимическое вивчення лімфатичного вузла виявляє гіперплазію паракортикальній територій і, в багатьох випадках, фолікулів, інфільтрацію Т-і В-лімфоцитами, імунобластами, плазматичними клітинами. В окремих випадках знаходять гістіоцити. Структура лимфоузла, в більшості випадків, збережена, в окремих випадках можливо пара стерта за рахунок вираженої змішаної клітинної інфільтрації.

У хворих, які зазнали спленектомію з приводу хронічний імунних гемопатіі, виявляють змішану лимфоидную інфільтрацію, а також, клітинами подвійний негативної популяції.



Специфічним способом діагностики аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є вивчення апоптозу периферичних мононуклеаров (ПМН) хворого in vitro, при індукції моноклональними антитілами до Fas-рецептора. При АЛПС відсутнє підвищення числа апоптотичних клітин при інкубації ПМН з анти-FasR антитілами.

Молекулярно-діагностичні способи спрямовані на виявлення мутації в генах Fas, каспаз 8 і каспаз 10. У разі звичайних результатів апоптозу ПМН і наявності фенотипической картини АЛПС продемонстровано вивчення гена FasL

Диференціальний діагноз аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

• Інфекційні захворювання lt; вірусні інфекції, туберкульоз, лейшманіоз та ін.)
• Злоякісні лімфоми.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.
• Хвороби накопичення (захворювання Гоше).
• Саркоїдоз.
• Лімфаденопатія при системних завоюваннях сполучної тканини.
• Інші імунодефіцитні стани (неспеціалізована вариабельная імунна недостатність, синдром Віскотта-Олдріча).

Лікування аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

При ізольованому лімфопроліфератіаном синдромі терапії, в більшості випадків, не потрібно, за винятком випадків різко вираженої гіперплазії з синдромом сдааленія середостіння, розвитком лімфоїдних інфільтратів в органах. Поряд з цим використовують імуносупресивну терапію (глюкокортикоїди, циклоспорин А, циклофосфамід),

Лікування аутоімунних ускладнень виконують по неспеціалізованим правилами терапії відповідних хвороб - при гемопатіі призначають (метил) преднізолон в дозі 1-2 мг / кг, або в режимі пульс-терапії з подальшим переходом на підтримуючі дози- при недостатньому або нестійкому ефекті використовують комбінацію кортикостероїдів з іншими імуносупресорами, наприклад: мофетила микофенолат, циклоспорин А, азатіоприн, моноклональними антитілами до анти-СD20 (ритуксимабу). Терапія високими дозами внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ), в більшості випадків, дає незадовільний або нестійкий ефект. У зв`язку зі схильністю до хронічного або рецидивуючого перебігу, потрібна довга терапія підтримують дозами, якісь підбирають особисто. При недостатньому ефекті медикаментозної терапії, потреби у високих дозах препаратів, може виявитися дієвою спленектомія.

У разі важкого перебігу або прогнозованої прогресії захворювання продемонстровано проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, але досвід проведення трансплантацій при аутоіммунноv лімфопроліфератівноv сіндромt обмежений у всьому світі.

Прогноз залежить від тяжкості перебігу захворювання, яка значно частіше визначається виразністю аутоімунних проявів. При важких, резистентних до терапії гемопатіі, можливий негативний фінал.

З віком вірогідне зменшення вираженості лімфопроліферативного синдрому, але це че виключає ризик маніфестації важких аутоімунних ускладнень. У будь-якому випадку, тотожний прогноз надає допомогу виробити оптимальний терапевтичний підхід до кожного хворого.

Лікування аутоімунного тиреоїдиту

Аутоімунний тиреоїдит і вагітність форум

Аутоімунний тиреоїдит лікування

Хронічний лімфолейкоз лікування

Лейкоцити в крові у вагітних

Тиреоїдит хашимото симптоми

Синдром рея - опис, симптоми і лікування

Анірідія очі - причини і лікування

Хвороба хорея гентінгтона

Причини підвищення лімфоцитів

Лімфопроліферативних синдром

Знижені лімфоцити

Ртуть в морепродуктах підвищує ризик аутоімунних захворювань у жінок: дослідження

Інфекційний мононуклеоз клініка

Синдром резистентних яєчників

Синдром клайнфельтера каріотип

Аутоімунний гіпотеріоз

Лімфоцити підвищені у дорослого

Ревматоїдний артрит патогенез

Антинуклеарних антитіла норма

Підвищено лімфоцити і моноцити

Імунологічна толерантність