Атропін та атропіноподібні речовини 1 982 осенгендлер г
Атропін та атропіноподібні речовини
Мал. 7. Хімічна будова молекули високотоксичного ФОС, ацетилхоліну і атропіну (Gille, 19 71). 1 - подвійний зв`язок (С = 0 або Р = 0) - 2 - ефірна зв`язок-3 - алкильная група у Р- або С-атома- 4 - однакову відстань між центрами дії-5 - катионная головка молекули
Антідотная механізм, про який піде мова, полягає в блокуванні молекулами протиотрут холинорецепторов і в перериванні або тормошеніем внаслідок цього медиаторной функції ацетилхоліну. Речовини такого типу дії отримали в фармакології назву холіполітіков. Крім вже знайомого нам атропіну в даний час знаходять застосування амизил, амедін, бензацін, апрофен, пентафен, тропацин, спазмолитин, мепаніт і інші препарати, частина з яких значно перевершує атропін по силі дії. До того ж атропін блокує переважно М-холінорецептори і мало впливає на нікотиноподібні дію ФОС (т. Е. Слабо усуває порушення в передачі імпульсу з нерва на м`яз, діяльності серця, надниркових залоз і деякі інші симптоми). У той же час такі холінолітики, як пентафен, циклодол, дінезін, а також гангліоблокатори * - гексоній, пентамін і ін. Проявляючи Антімускаріновие дію, одночасно послаблюють нікотиноподібні ефекти ФОС. Тому при отруєнні антіхолінестеразнимі речовинами найбільш раціональним вважається комбіноване застосування різних холінолітиків. Так, в одній з робіт професора Ю. С. Кагана ** була показана висока ефективність комбінації пентафена і мепаніта при отруєнні тварин меркаптофос - високотоксичним інгібітором холінестерази. Автор враховував при цьому дані, отримані в лабораторії професора М. Я. Міхельсона, про неоднакове дії на ті чи інші ланки нервової системи різних холінолітиків, є третинними амінами (пентафен) або мають в своєму складі четвертинний азот (мепаніт). У зв`язку з цим слід мати також на увазі результати дослідів, наведені в уже згаданій праці В. Б. Прозоровського, який показав, що отруєння антіхолінестеразнимі речовинами, переважно збудливими М-холінорецептори, легко попереджається і лікується за допомогою одних М-холінолітиків (наприклад, атропіном ). Якщо ж останні застосовувати при отруєнні отрутами, діючими головним чином на Н-холінорецептори, то вони виявляються практично неефективними, а антидот. ний ефект досягається тільки при використанні Н-холінолітиків (наприклад, пентафена). Ці цікаві дані, що підтверджують високу специфічність холинолитических протиотрут, доповнюються встановленої необхідністю обов`язкового комбінування М-холінолітиків з Н-холінолітиками для успішного лікування отруєнь речовинами, збудливими як М-, так і Н-холінорецептори.
* (Гангліоблокатори - речовини, вибірково гальмують передачу нервових імпульсів у вегетативних вузлах (гангліях) внаслідок блокади їх холинорецепторов)
** (Каган Ю. С. Актуальні питання токсикології фосфорорганічних інсектицидів. - В кн. Гігієна, токсикологія та клініка нових інсектофунгицидов. М. Медгиз, 1959, с. 187-217)
У чому ж полягає молекулярний механізм дії холинолитических антидотів?
Перш за все треба відзначити структурну подібність холінолітиків, в тому числі атропіну, з ацетилхоліном і деякими ФОС (рис. 7). Дана обставина, мабуть, в чималому ступені визначає хімічна спорідненість цих протиотрут і ряду ФОС до холінорецепторів, а також існування конкурентного антагонізму між ними і медіатором за зв`язок з рецептором. При цьому в певних дозах холинолитик проявляє велику здатність взаємодіяти з холінорецептори, ніж медіатор, і навіть може витісняти останній з холінорецептора. Зрозуміло, такий антидот блокуватиме і нормально функціонуючі холінорецептори, вільні від надлишку ацетилхоліну. Ось чому антидоти типу атропіну можуть застосовуватися не тільки з лікувальною, але і з профілактичною метою: попереднє введення тваринам 1 мл 0,1% -ного водного розчину сульфату атропіну (1 мг) внутрішньом`язово або підшкірно запобігає або різко послаблює отруєння антіхолінестеразнимі речовинами.
+ і Na + зовні і всередині клітини, нервовий імпульс проходить через синапс. Молекула холінолітики (III) вимикає ХР з механізму нервової передачі "gt;
Мал. 8. Схематичне зображення активної ділянки холінорецептора (ХР), взаємодії ацетилхоліну з ХР і взаємодії холинолитического антидоту з ХР (Кузнецов, Голіков, 1962). Рецепторная частина ХР (I) побудована з двох білкових молекул, на поверх ності яких існує 2 активних центру, В одному з них - аніони - білкові ланцюги пов`язані іонними зв`язками (А --- Б), в іншому - естерофільном - водневими (В- --Г). Молекула ацетилхоліну, взаємодіючи з рецептором (II), приєднується своїм катіонних кінцем до аніоном центру, розриваючи зв`язок А --- Б. Ефірна угруповання ацетилхоліну з`єднується з естерофільним центром, розриваючи водневу зв`язок В --- Р О результаті в структурі рецепторного білка виникає розрив, утворюється коридор, по якому здійснюється зрівнювання концентрацій іонів К + і Na + зовні і всередині клітини, нервовий імпульс проходить через синапс. Молекула холінолітики (III) вимикає ХР з механізму нервової передачі
Молекулярна сутність холинолитического антидотного ефекту ілюструється рис. 8, де в якості холінолітики узятий один з синтетичних атропіноподобних препаратів і приведена ймовірна схема його взаємодії з холінорецептори. В результаті такого взаімодейетвія обидві білкові ланцюги холінорецептора як би зшиваються і проведення нервового імпульсу стає неможливим. * Таким чином, холинолитические антидоти, утворюючи з холінорецептор комплекс, недоступний для ацетилхоліну, на більш-менш тривалий термін вимикають рецептор з механізму нервової передачі, що і визначає в кінцевому рахунку їх дієвість при отруєннях антіхолінестеразнимі отрутами.
* (Кузнецов С. Г. Голіков С. І. Синтетичні атропіноподібні речовини. Л. Медгиз, 1962. Ці погляди на взаємодію холінолітики з холінорецептори в подальшому були розвинені і доповнені (Голіков С. Н. Кузнецов С. Г. Сучасні уявлення про природу холінорецептора. - Укр, АМН, 1970, № 2, с. 67-85))
Важливо мати на увазі, що успішне лікування розвилася інтоксикації ФОС досягається лише високими дозами атропіну та інших холінолітиків, причому в важких випадках їх ефективна разова доза може перевищити в кілька разів встановлену добову терапевтіческзую дозу. Це пов`язано з тим, що на тлі надлишкової функції холінорецепторів чутливість їх до холінолітиками різко знижується. Відомі випадки важких отруєнь ФОС, для лікування яких було витрачено кілька сотень міліграмів атропіноподобних речовин. Крім того, обмежена тривалість дії цих препаратів диктує необхідність багаторазового введення їх в організм при гострих отруєннях. Але тут важко отруєного чекає небезпека переатропинизации, ознаки якої (сухість і почервоніння шкіри і слизових оболонок, серцебиття, шум у вухах, галюцинації, розширення зіниць) вказують па необхідність негайного припинення антидотной терапії. Американський центр з лікування отруєнь рекомендує скасовувати введення холінолітиків, як тільки у отруєного звуження зіниці зміниться його розширенням. Зрозуміло, що препарати, що знижують силу і тривалість дії холінолітиків при їх тривалому застосуванні в масивних дозах, запобігатимуть надмірне пригнічення холинорецепторов. Одним з ниx виявився полівінол - синтетичний колоїдний замінник плазми, який зручно комбінувати з атропіноподобнимі речовинами. *
* (Лебедєва Д. П. Про дій холпнолітіков групи атропіну в комплексі з полівінол. - Фармакол. І токсиколого. 1971, № 6, с. 657-600)
У зв`язку з явищами переатропинизации ми зробимо невеликий відступ. Перш за все треба відзначити, що вживання у великих дозах (кількостях) настоїв з рослин сімейства пасльонових або випадкове потрапляння в їжу атропіноподобних речовин може привести до отруєнь, які протікають з характерними порушеннями вищої нервової діяльності. Про таких отруєних в народі кажуть: "Блекоти об`ївся". * У них порушується орієнтування в часі і просторі, мова стає невиразною, виникають яскраві зорові галюцинації, марення, розбудовується координація рухів, з`являється рухове збудження. Ось як розвиваються у людей симптоми отруєння в залежності від дози атропіну (мг): **
* (Задовго до виділення атропіну в чистому вигляді були відомі випадки отруєння людей і тварин ягодами беладони. Наприклад, з метою попередження інтоксикацій ще в кінці XVIII ст. В Австрії було видано кілька циркулярів з докладним описом цієї рослини і його отруйних властивостей)
** (Hauschild F. Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie. Leipzig, 1960)
- Сухість шкіри, уповільнення пульсу - 0,5
- Сухість у роті, спрага - 0,5-1
- Розширення зіниць, почастішання пульсу - 1-2
- Занепокоєння, м`язова слабкість, утруднення ковтання, головний біль - 3-5
- Максимальне розширення зіниць, порушення м`язової координації - 7
- Апатія, галюцинація, марення, втрата свідомості - 10
Щось подібне спостерігається при попаданні в організм синтетичних психотомиметиками - похідних гліколевої кислоти, наприклад дітран і бенактизин. Ці отрути виявилися речовинами, які блокують переважно М-холінорецептори головного мозку і тим самим ускладнюють або перекручували передачу нервових імпульсів в центральних холінергічних структурах. * Абсолютно очевидно, що їх функціональними антагоністами могли б виявитися речовини, що сприяють стабілізації ацетилхоліну в синапсах. І дійсно, виражений антідотная ефект при отруєннях холинолитическими сполуками можна спостерігати, наприклад, при застосуванні деяких оборотних інгібіторів холінестерази, т. Е. Речовин, тимчасово, ненепохитно пригнічують фермент. У їх числі - прозерин, який взаємодіє з холінестеразою за наступною схемою:
При цьому молекула прозерина завдяки позитивно зарядженого атома азоту орієнтується за рахунок електростатичних сил на поверхні холінестерази. На відміну від комплексу "отрута-фермент" з`єднання прозерина з холінестеразою порівняно неміцно і протягом 2-4 ч підлягає спонтанному гідролізу, що призводить до відновлення активності ферменту. Однак, ймовірно через наявність в молекулі прозерину позитивно зарядженого четвертинного атома азоту, він слабо проникає через гематоенцефалічний бар`єр і тому недостатньо взаємодіє з холінестеразою головного мозку. Даного недоліку позбавлений інший антихолінестеразних препаратів - фізостигмін (езерін), рослинний аналог прозерина. Цей алкалоїд є діючим початком отруйних калабарских бобів - африканського тропічного рослини Physostigma venenosum Balf. яке вживалося жителями Західної Африки для виробництва "божого суду" над винними. Практично використовується салицилат фізостигміну, який при прийомі всередину в дозі близько 3-4 мг надає антидотної дію. Закономірно припустити, що і ФОС як антихолінестеразні речовини будуть проявляти подібну дію. Тому немає нічого дивного в тому, що такі лікарські препарати з групи ФОС, як фосфакол і Армін, вже в малих дозах знімають симптоми інтоксикації холпнолітіческімі отрутами.
* (Мільштейн Г. І. співа Л. І. психотомиметиками. Л. Медицина, 1971)
І ще про одну групу антагоністів холінолітиків слід тут згадати. Це речовини, що збуджують холінорецептори, т. Е. Що діють подібно ацетилхоліну. До них відносяться такі синтетичні препарати, як ацетилхолін-хлорид, карбахолин, а також рослинний алкалоїд пілокарпін. При цьому на відміну від ацетилхоліну антидотні ефекти карбахолина і пілокарпіну проявляються протягом більш тривалого часу, так як дані препарати не гідролізуються під впливом холінестерази. Треба мати на увазі, що в основі захисної дії речовин типу ацетилхоліну лежить їх конкурентний антагонізм з атропіноподобнимі сполуками за зв`язок з однією і тією ж біохімічної структурою - холінорецептори. Тим самим реалізується різноспрямований дію двох груп речовин на одні і ті ж фізіологічні функції.
Як це на перший погляд не парадоксально, оборотні інгібітори холінестерази можуть проявляти себе і як антидоти ФОС. Таке їх дія заснована на захисті холінестерази від стійкого пригнічення отрутою. Наприклад, попереднє введення прозерину тваринам знижує відсоток їх загибелі при отруєнні смертельними дозами ФОС. * Але введення прозерину на тлі вираженого дії отрути, навпаки, підсилює його токсичність. Мабуть, тут вже позначається потенціювання дії оборотного і необоротного інгібіторів холінестерази.
* (Оксенгендлер Г. І. Про ефективні антидоти фосфорорганічних сполук. - М. Вид-во ВНІІМІ МОЗ СРСР, 1978, № Д-1832)
