Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Нескінченне безліч досліджень, які вивчають патофізіологічні механізми формування АГ, одностайно підтверджують чільну роль РАС в регуляції Пекло і в ураженні органів-мішеней при АГ [72]. AT II - октапептид, що утворюється з декапептиду AT I при дії АПФ і інших ферментів - несе відповідальність за основні біологічні функції РАС в організмі людини. Будова РАС і ефекти AT скільки детально обговорені в гл. 4. Провідними механізмами збільшення Пекло при дії AT II є: спазм судин, активація СНС на центральному і периферичному рівнях, стимуляція синтезу і вивільнення альдостерону, антинатрийуретическое ефект (посилення реабсорбції натрію і рідини в нирках), збільшення синтезу антидіуретичного гормону. Крім цього, AT II володіє проліферативної, протромбогенной і прооксідатів- ної активністю. У слідстві AT II не тільки провокує збільшення Пекло, а й стимулює процеси атерогенезу (рис. 10.21).

АПФ є одним з ферментів (тривалий час вважався єдиним), що несуть відповідальність за освіту AT II. Фармакологічна блокада цього ферменту веде до значного зниження синтезу AT II і усунення негативних наслідків його дії. Уже понад 30 років тому були синтезовані і впроваджені в клінічну практику препарати, конкурентно блокують активність АПФ, названі інгібіторами АПФ (рис. 10.22).

Інгібітори АПФ за хімічною будовою діляться на 3 підгрупи: які містять сульфгідрильні, або карбоксильну, або фосфорильної групу (табл. 10.21).

Мал. 10.21. Механізми дії AT II

За фармакокинетическим властивостями іАПФ поділяються на активні лікарські форми (каптоприл, лізиноприл) і проліків (перетворювати після закінчення трансформації в печінці в актив;

Відео: Питання лікарю про інгібітори АПФ. Жити здорово! (04.12.2015)

Таблиця 10.21. Класифікація іАПФ

ні метаболіти), на ліпофільні та гідрофільні, на препарати маленького і довгого дії (табл. 10.22).

Липофильность є вкрай важливою властивістю лікарського засобу, що характеризує його властивість потрапляти в тканини через ліпідний бішар мембран і пригнічувати активність АПФ конкретно в органах-мішенях (ендотелій судин, тканина нирок, міокард). Тому, що активність якраз локально-тканинної (а не циркулюючої) РАС завдає великої шкоди тому чи іншому органу, то проникнення препарату в тканину і блокада синтезу AT II локально в тканини має великий органопротектівное дію. Величезною липофильностью відрізняються трандолаприл, квінаприл, фозиноприл, беназеприл.

Шлях виведення препарату серйозний при лікуванні хворих з супутньою патологією печінки або нирок. Так, при хворобах печінки краще призначати активні лікарські форми, що не проходять біотрансформацію в печінці (каптоприл, лізиноприл) - при хворобах нирок перевага надається препаратам, для яких нирковий шлях елімінації не їсти основним (фозиноприл, трандолаприл).

Тривалість дії препарату визначає кратність його прийому протягом 24 годин. Єдиним препаратом маленького дії є каптоприл, що вимагає його призначення 3-4 рази на добу. Всі інші іАПФ відносяться до препаратів денного дії, не дивлячись на те, що в

Таблиця 10.22. Основні фармакологічні характеристики іАПФ [43, 73]

ряді випадків з метою досягнення оптимального контролю Пекло на протязі 24 годин потрібно їх 2-кратний прийом.

Блокада синтезу AT II, опосередкована іАПФ, обумовлює основні гемодинамічні, нейрогуморальні, ниркові та інші ефекти даної групи препаратів.

Гемодинамічні і кардіальні ефекти іАПФ. Основним механізмом антигіпертензивної дії іАПФ є зниження ОПСС. Поряд з цим у хворих без серцевої недостатності серцевий викид і ЧСС не змінюються. Судинорозширювальний ефект іАПФ обумовлений не тільки зниженням синтезу AT II, а й підвищенням вмісту кінінів, тому, що АПФ в один момент руйнує брадикінін. Зі свого боку кініни підсилюють секрецію ендотеліального судинорозширювальної фактора - NO. У хворих із застійною серцевою недостатністю іАПФ викликають і венозну, і артеріальну дилатацію. У слідстві венозної дилатації знижується тиск в правому передсерді і в легеневій артерії, що постачає розвантаження правих відділів серця. Артеріальна дилатація методе- твует зменшення навантаження на ліві відділи серця і підвищенню серцевого викиду. Зазначені властивості іАПФ дозволяють застосовувати їх з високою ефективністю не тільки у хворих з АГ, а й при застійної серцевої недостатності.

Ниркові ефекти. іАПФ мають виражену дію на внутрішньонирковий кровотік, з чим пов`язують їх нефропротек- тивний ефект. Тому, що AT II призводить до спазму в основному виносить (еферентної) артеріоли клубочків, то іАПФ відповідно більшою мірою розширюють якраз цю артериолу, що не впливаючи на тонус приносить (афферентной) артеріоли. Поряд з цим знижується внутриклубочковое гідростатичний тиск, усувається гідравлічний тиск на структури ниркових мембран, знижується гіперфільтрація і сповільнюється процес розвитку гломеру- лосклероза.

Крім гемодинамічної дії іАПФ в нирках надають антипроліферативну і антиокислювальна вплив, що крім цього забезпечує нефропротективний ефект препаратів.

Солідний нефропротективний ефект іАПФ виражений у хворих з ДН.

Відео: Урок 13. Інгібітори АПФ, перелік препаратів та розбір класу іАПФ

Нейрогуморальнеє вплив. іАПФ знижують секрецію адреналіну, норадреналіну і альдостерону в надниркових залозах. Але при довгому застосуванні іАПФ рівні AT II і альдостерону знову повертаються до початкових значень завдяки активації альтернативного шляху освіти AT II (хімазний шлях). Починається феномен вислизання від дії іАПФ.

Антипроліферативної вплив. іАПФ блокують проліферативні ефекти AT II в різних органах-мішенях (міокард, нирки), що скорочує ГЛШ серця, заважає ремоделированию стінок судин і склерозування ниркової тканини. Ці ж властивості іАПФ, і їх протівоокіслітельним, протизапальна активність, властивість нормалізувати функцію ендотелію лежать в основі антиатерогенного результату іАПФ.

Відео: Ренін - ангіотензин - альдостеронової системи

Метаболічні ефекти. З моменту впровадження іАПФ в клінічну практику і зараз проводяться пілотні наукові та клінічні дослідження, які вивчають їх дію на вуглеводний і ліпідний обмін. Продемонстровано, що у осіб без метаболічних порушень іАПФ не роблять негативного впливу на толерантність до глюкози і показники ліпідного обміну [74, 75]. Під час експерименту на тварин, а також в клінічних дослідженнях у хворих з ожирінням і ІР продемонстровано, що ці препарати сприяють збільшенню чутливості периферичних тканин до інсуліну [76, 77]. Більш того, результати багатоцентрових рандомізованих вивчень (САРРР із застосуванням каптоприлу, норі із застосуванням рамі- приплив, ALLHAT із застосуванням лізиноприлу, PEACE із застосуванням трандолапріла) продемонстрували, що іАПФ здатні знижувати ризик первинного розвитку ЦД типу 2 у осіб з АЕ Так, у вивченні САРРР відносний ризик розвитку ЦД типу 2 скоротився на 14%, в норі - на 34%, в ALLHAT - на 22%, в PEACE - на 17%. Багаторазово відтворюються результати попередження розвитку ЦД типу 2 при застосуванні різних препаратів з групи іАПФ дозволяє припустити наявність клас-ефекту іАПФ щодо профілактики ЦД типу 2.

У кількох публікаціях стверджувалося, що використання іАПФ в комбінації з препаратами сульфомочевіни і інсуліном у хворих на ЦД здатні провокувати гіпоглікемічнустан [78, 79]. Але детальний аналіз станів гіпоглікемії, викликаних сумісним прийомом іАПФ і цукрознижувальних препаратів, продемонстрував, що зниження цукру крові здебільшого було пов`язане з передозуванням якраз сахароснижающего кошти, а не іАПФ. Виходячи з цього в офіційний список побічних ефектів, що викликаються іАПФ, складеному ESC Expert Concensus в 2004 р гіпоглікемія не внесено як стан, якого спрямовуватимуться турбуватися при довгому прийомі іАПФ.

Побічні ефекти. іАПФ, в більшості випадків, мають добру переносимість. Побічні ефекти розвиваються досить рідко і пов`язані, в більшості випадків, з передозуванням препарату. До найбільш частим побічних ефектів належать:

• гіпотонія - через зниження синтезу чудового вазоконстриктора AT II. Щоб не було гіпотонії направлятися неспішно нарощувати дозу препарату літнім особам, хворим із серцевою недостатністю, хворим, які отримують діуретики;

• сухий кашель - починається у 5-40% хворих. Етіологія маловідома, але припускають зв`язок з підвищеним рівнем брадікі- нина або субстанції Р у легенях. Кашель не залежить від дози, з`являється в більшості випадків через сім днів - пара місяців після закінчення початку терапії, часто вимагає відміни препарату;

• збільшення рівня креатиніну сироватки крові на 30% і більше (в більшості випадків, у хворих з хронічною нирковою недостатністю) - через зниження внутриклубочкового гідростатичного тиску і СКФ;

• гіперкаліємія - через зниження секреції альдостерону. У більшості випадків починається у хворих з порушеною функцією нирок, з серцевою недостатністю, у літніх осіб;

• ангіоневротичнийнабряк - починається рідко (0,1-1,2% випадків) і проходить через кілька годин після закінчення відміни препарату;

Відео: Інгібітори АПФ

• придушення еритропоезу і розвиток анемії - ймовірний побічний ефект, який можливо пов`язаний з придушенням РАС, яка бере участь в стимуляції еритропоезу в інтерстиціальної тканини нирок. У більшості випадків, відзначається несуттєве зниження гемоглобіну (на 20-30 г / л), що не веде до необхідності переривання терапії.