4 Синтез сульфаніламідів
Розрахунок квантово-хімічних параметрів ФАВ і визначення залежності структура-активність на прикладі сульфаніламідів
Реферати gt; gt; хімія gt; gt; Розрахунок квантово-хімічних параметрів ФАВ і визначення залежності структура-активність на прикладі сульфаніламідів
В організмі людини сульфаніламідні з`єднання, як і інші лікарські речовини, піддаються розщепленню, окислення, ацетилювання. Особливо велике значення для клінічної практики має процес ацетилювання. Він відбувається головним чином у печінці як за рахунок оцтової кислоти, що надходить ззовні, так і за рахунок кислоти, що утворюється в організмі з піровиноградної кислоти.
В здоровому організмі ступінь ацетилювання трохи вище, ніж в інфікованому. Крім того, ступінь ацетилювання сульфаніламідів зростає при їх тривалому застосуванні, зниженні діурезу, захворюваннях нирок, що супроводжуються нирковою недостатністю.
Ацетильовані похідні сульфаніламідів не діють на мікроорганізми і значно гірше розчиняються у воді. Внаслідок поганої розчинності, особливо в кислому сечі, ацетопродукти випадають в осад з утворенням конгломератів, що закупорюють просвіт ниркових канальців з подальшим порушенням діурезу.
У терапевтичному відношенні особливо цінні препарати швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту і мед повільно виділяються з організму. Залежно від швидкості елімінації сульфаніламідів з організму їх підрозділяю на три групи:
1) препарати швидкої дії (стрептоцид, норсульфазол етазол, сульфацил, уросульфан, сульфадимезин та ін);
2) препарати середньої тривалості дії (сульфазин, метілсульфазін і ін.),
3) препарати тривалої й сверхдлительного дій (сульфапірідазін, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален і ін). У додатку Б детально розглянуті Сульфаміламідні лікарські речовини.
Швидкість виведення з організму в значній мірі визначає величину дози і частоту прийому препарату. Показником швидкості виведення служить величина Т50%, або T1 / 2, - період напіввиведення, тобто час зниження максимальної концентрації в крові в 2 рази. У препаратів короткої дії T1 / 2 менше 8 год, середньої тривалості дії - 8-16 ч і у препаратів тривалої й сверхдлительного дії - 24-56 год і більше.
Сульфаніламідні препарати тривалої дії добре всмоктуються з ЖКГ, створюючи високі концентрації в крові, а найголовніше - тривала затримуються в організмі. Їх можна призначати в значно менших дозах і через більш тривалі інтервали між введеннями. Зазначені властивості значно розширюють перспективу застосування сполук цієї групи у ветеринарній практиці.
Сульфаніламіди показані для лікування інфекційних захворювань дихальних шляхів (трахеїти, бронхіти, пневмонії, гнійних плевритів тощо.), Шлунково - кишкових захворювань різної етіології (диспепсії, кокцидиоза, дизентерії, гастроентероколітів і т. Д.) - бешихи, мита, післяпологового сепсису , пиелита, циститу, сальмонельозу, колібактеріозу, пастерельозу, ранових та інших інфекцій, викликаних мікроорганізмами, чутливими до сульфаніламідів.
Протипоказань до застосування сульфаніламідних препаратів хворим небагато: загальний ацидоз, захворювання кровотворної системи, гепатити.
3.4 Синтез сульфаніламідів
Вихідним продуктом синтезу препаратів є анілін. Аміногрупу аніліну заміщають залишком оцтової кислоти і проводять сульфохлорування. Далі проводять заміну галогену в хлорангруппе замещенной сульфаниловой кислоти на аміногрупу і гідролізом видаляють захисну групу [24]:
Нижче представлена схема синтезу чотирьох лікарських речовин сульфаніламідної серії: сульгина (19), сульфадимезина (20), норсульфазола (21) і сульфафуразола (22), одержуваних типовою конденсацією ароматичного сульфанілхлоріда з різними амінними компонентами:
Нижче в даній роботі будуть представлені геометричні і фізико - хімічні параметри даних молекул розраховані в програмі HyperChem і демонстрована ними фізіологічна активність, розрахована в програмі PASS CT.
3.5 расчитаем параметри молекул
У додатку В представлена молекула сульфаниламида (стрептоціта білого) з розрахованими геометричними параметрами молекули і видами проявляється фізіологічної активності (жирним шрифтом виділено активності, відомі з експерименту). З цього додатка видно, що:
підтверджена активність сульфаниламида щодо ПАБК;
отримані ймовірності знаходження інших видів активності, такі як агоніст допаміну Д4 (0,941), кардіовезікулярний аналептик (0,857), інгібітор ціклооксагенази 1 (0,847), діуретик (0,776), антіепілептік (0,681) та інші;
передбачене кілька видів токсичності (гематоксічность (0,933) і ембріотоксичність (0,495)).
У додатку Г представлена молекула сульгина з розрахованими геометричними параметрами молекули і видами проявляється фізіологічної активності (жирним шрифтом виділено активності, відомі з експерименту). З цього додатка видно, що:
підтверджена активність сульгин щодо ПАБК;
отримані ймовірності знаходження інших видів активності, такі як інгібітор піруваткінази (0,863), інгібітор катепсину G (0,769), антіепілептік (0,617), агоніст допаміну Д4 (0,692);
передбачена гематоксічность (0,947).
У додатку Д представлена молекула сульфадимезина з розрахованими геометричними параметрами молекули і видами проявляється фізіологічної активності (жирним шрифтом виділено активності, відомі з експерименту). З цього додатка видно, що:
підтверджена активність сульфадимезина щодо ПАБК;
отримані ймовірності знаходження інших видів активності, такі як агоніст допаміну Д4 (0,708), антідіабетік (0,536);
передбачена гематоксічность (0,791).
У додатку Е представлена молекула норсульфазола розрахованими геометричними параметрами молекули і видами проявляється фізіологічної активності (жирним шрифтом виділено активності, відомі з експерименту). З цього додатка видно, що:
підтверджена активність норсульфазола щодо ПАБК;
отримані ймовірності знаходження інших видів активності, такі як Antiobesity (0,885), агоніст допаміну Д4 (0,785), агоніст простагландину (0,549);
передбачена гематоксічность (0,791).
У додатку Ж представлена молекула норсульфазола з розрахованими геометричними параметрами молекули методами і видами проявляється фізіологічної активності (жирним шрифтом виділено активності, відомі з експерименту). З цього додатка видно, що:
підтверджена активність сульфафуразола щодо ПАБК;
отримані ймовірності знаходження інших видів активності, такі як антагоніст простагландину Н2, антагоніст ендотелінових рецептора (0,674), інгібітор тіолоксідази (0,620) агоніст допаміну Д4 (0,581);
