Глюкагон - функції, синтез, дія
Глюкагон [ред]
Історична довідка [ред]
Ще до відкриття інсуліну в острівцях підшлункової залози були виявлені різні групи клітин. Сам глюкагон був відкритий Мерліном і Кімболом в 1923 р менш ніж через 2 роки після інсуліну. Однак якщо відкриття інсуліну викликало ажіотаж, то глюкагоном мало хто зацікавився. Тільки після більше 40 років стало ясно, яку важливу фізіологічну роль відіграє цей гормон в регуляції обміну глюкози і кетонових тіл, але його роль як лікарського засобу і на сьогоднішній день невелика. Глюкагон використовують лише для швидкого купірування гіпоглікемії, а також в променевої діагностики в якості препарату, що пригнічує моторику кишечника.
Хімічні властивості [ред]
Глюкагон є одноланцюговий поліпептид, що складається з 29 амінокислотних залишків (рис. 61.6). Між глюкагоном і іншими поліпептидними гормонами, в тому числі секретином, ВІП і гастроінгібірующім пептидом, є значна гомологія. Амінокислотна послідовність глюкагону у ссавців висококонсерватівна- вона однакова у людини, корови, свині і щури.
Глюкагон утворюється з препроглюкагона - пептиду-попередника, що складається з 180 амінокислот і п`яти доменів які піддаються роздільного процесингу (Bell et al. 1983). За N-кінцевим сигнальним пептидом в молекулі препроглюкагона слід гліцентіноподобний панкреатичний пептид потім йдуть амінокислотні послідовності глюкагону і глюкагоноподобний пептидів типів 1 і 2. Процессинг препроглюкагона здійснюється в кілька етапів і залежить від тканини, в якій він відбувається. В результаті з одного і того ж препрогормонов в а-клітинах острівців підшлункової залози і в нейроендокринних клітинах кишечника (L-клітинах) утворюються різні пептиди (Mojsov et al. 1986). Гліцентін, найважливіший проміжний продукт процесингу, складається з N-кінцевого гліцентіноподобного панкреатичного пептиду і С-кінцевого глюкагону, розділених між собою двома залишками аргініну. Оксінтомодулін складається з глюкагону і С-кінцевого гексапептіда, теж розділених між собою двома залишками аргініну.
Малюнок 61.6. Амінокислотна послідовність глюкагону.
Відео: Інсулін. Синтез і секреція, види. Фізіологічна дія
Фізіологічна роль пептидів - попередників глюкагону не ясна, проте складна регуляція процесингу препроглюкагона передбачає, що всім їм повинні бути притаманні особливі функції. У секреторних гранулах а-клітин острівців підшлункової залози помітні центральне ядро з глюкагону і периферичний ободок з гліцентіна. В L-клітинах кишечника секреторні гранули містять тільки гліцентін- мабуть, ці клітини позбавлені ферменту, який перетворює гліцентін в глюкагон. Оксінтомодулін зв`язується з рецепторами глюкагону на гепатоцитах і стимулює аденілатціклазу- активність цього пептиду складає 10-20% активності глюкагону. Глюкагоноподобний пептид типу 1 - надзвичайно сильний стимулятор секреції інсуліну, але він не робить майже ніякого дії на гепатоцити. Гліцентін, оксінтомодулін і глюкагоноподобний пептиди виявляються переважно в кишечнику. Їх секреція триває і після панкреатектомії.
Регуляція секреції [ред]
Секреція глюкагону регулюється глюкозою. що надходить з їжею, інсуліном, амінокислотами і жирними кислотами. Глюкоза - потужний інгібітор секреції глюкагону. При прийомі всередину вона надає набагато сильнішу дію на секрецію глюкагону, ніж при в / в введенні (як, втім, і на секрецію інсуліну). Ймовірно, ефект глюкози опосередковується якимись травними гормонами. Він втрачається при нелікованому або декомпенсованому інсулінозалежного цукрового діабету, відсутня і в культурі a-кпеток. Отже, дія глюкози на а-клітини, принаймні частково, залежить від стимуляції нею секреції інсуліну. Соматостатін, вільні жирні кислоти і кетонові тіла теж гальмують секрецію глюкагону.
Більшість амінокислот стимулюють секрецію і глюкагону, і інсуліну. Це пояснює, чому після прийому чисто білкової їжі у людини не виникає опосередкована інсуліном гіпоглікемія. Подібно до глюкози, амінокислоти більш ефективні при прийомі всередину, ніж при в / в введенні. Отже, їх ефект також може бути частково опосередкований травними гормонами. Крім того, секреція глюкагону знаходиться під контролем вегетативної нервової системи. Роздратування симпатичних нервових волокон, що іннервують острівці підшлункової залози, а також введення адреностимуляторов і симпатоміметиків підсилюють секрецію цього гормону. Ацетилхолін володіє аналогічною дією. Глюкагон при цукровому діабеті. У хворих з декомпенсованим цукровим діабетом концентрація глюкагону в плазмі підвищена. Завдяки своїй здатності підсилювати глюконеогенез і глікогеноліз глюкагон посилює гипергликемию. Однак порушення секреції глюкагону при цукровому діабеті, по-ві-дімому, носять вторинний характер і зникають при нормалізації рівня глюкози в крові (Unger, 1985). Роль гіперглюкагонеміі при цукровому діабеті прояснили експерименти з введенням соматостатина (Gerich et al. 1975). Соматостатін, хоча і не нормалізує повністю метаболізм глюкози, істотно сповільнює швидкість розвитку гіперглікемії та кетонемії у хворих на інсулінозалежний цукровий діабет після раптової відміни інсуліну. У здорових людей у відповідь на гіпоглікемію секреція глюкагону збільшується, а при інсулінозалежного цукрового діабету цей важливий захисний механізм втрачається ще на самому початку хвороби.
Метаболізм [ред]
Глюкагон швидко руйнується в печінці, нирках і плазмі, а також в тканинах-мішенях (Peterson etal. 1982). EroT1 / 2 в плазмі становить всього 3-6 хв. Відщеплення протеазами N-кінцевого залишку гістидину призводить до втрати глюкагоном біологічної активності.
Відео: Підшлункова залоза. Інсулін і глюкагон. Гормони і ферменти.Подготовка до ЄДІ і ОГЕ з біології
Механізм дії [ред]
Глюкагон зв`язується з рецептором на мембрані клітин-мішеней- цей рецептор являє собою глікопротеїдів з молекулярною масою 60 ТОВ (Sheetz and Tager, 1988). Структура рецептора повністю розшифровано, проте відомо, що він пов`язаний з Gj-білком, який активує аденілатциклазу (гл. 2). Головний ефект глюкагону на гепатоцити опосередковується цАМФ. Модифікація N-кінцевої ділянки молекули глюкагону перетворює його в частковий агоніст: спорідненість до рецептора в тій чи іншій мірі зберігається, а здатність активувати аденілатциклазу в значній мірі втрачається (Unson et al. 1989). Так поводяться, зокрема, [Фен `] - глюкагон і дез-Гіс` - [Глу9] -глюкагонамід.
За допомогою цАМФ-залежного фосфорилювання глюкагон активує фосфорилазу - фермент, який каталізує лімітуючу реакцію гликогенолиза. Одночасно відбувається фосфорилювання глікогенсинтетазу, і її активність знижується. В результаті глікогеноліз посилюється, а глікогенез гальмується. цАМФ стимулює також транскрипцію гена фосфоенолпіруваткарбоксікінази - ферменту, який каталізує лімітуючу реакцію глюконеогенезу (Granner et al. 1986). У нормі інсулін викликає протилежні ефекти, і коли концентрації обох гормонів максимальні, дія інсуліну переважає.
цАМФ опосередковує фосфорилирование ще одного біфункціонального ферменту - 6-фосфофрукто-2-кінази / фрукто-зо-2,6-дифосфатази (Pilkis et al. 1981- Foster, 1984). Від цього ферменту залежить внутрішньоклітинна концентрація фруктозо-2,6-дифосфата, який, в свою чергу, регулює глюконеогенез і глікогеноліз. Коли концентрація глюкагону висока, а інсуліну низька, 6-фосфофрукто-2-кіназа / фрукго-зо-2,6-дифосфатази фосфорилируется і працює як фосфату через, знижуючи вміст фруктозо-2,6-дифосфата в печінці. Коли концентрація інсуліну висока, а глюкагону низька, фермент дефосфорилюється і працює як киназа, збільшуючи вміст фрукгозо-2,6-дифосфата. Фруктозо-2,6-дифосфат є аллостерическим активатором фосфофруктокинази - ферменту, який каталізує лімітуючу реакцію гліколізу. Таким чином, коли концентрація глюкагону висока, гліколіз гальмується, а глюконеогенез посилюється. Це призводить до збільшення рівня Малоні-КоА, прискоренню окислення жирних кислот і кетогенезу. Навпаки, коли висока концентрація інсуліну, гліколіз посилюється, а глюконеогенез і ке-тогенез придушуються (Foster, 1984).
Глюкагон, особливо у високих концентраціях, діє не тільки на печінку, а й на інші тканини. В жировій тканині він активує аденілатциклазу і підсилює ліполіз. в міокарді - збільшує силу серцевих скорочень. Глюкагон розслабляє гладкі м`язи ЖКТ- такий же ефект роблять аналоги гормону, що не активують аденілатциклазу. У деяких тканинах (в тому числі в печінці) є ще один тип рецепторів глюкагона- зв`язування гормону з ними призводить до утворення ІФ3, ДАГ і збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію (Murphy et al. 1987). Роль цього рецептора глюкагону в регуляції метаболізму залишається невідомою.
Застосування [ред]
Глюкагон використовують для лікування важких епізодів гіпоглікемії, зазвичай у хворих на цукровий діабет, коли неможливо організувати в / в інфузію глюкози. Крім того, глюкагон застосовують в променевої діагностики як засіб, переважна моторику шлунково-кишкового тракту.
Відео: Дія і характеристики інсуліну для ін`єкцій
Глюкагон, застосовуваний в лікувальних цілях, отримують з бичачої і свинячий підшлункової залоз. Амінокислотні послідовності людського, бичачого і свинячого глюкагону ідентичні. При гіпоглікемії 1 мг глюкагону вводять в / в, в / м або п / к. В екстрених ситуаціях перші два шляхи введення переважні. Поліпшення настає протягом 10 хв, що дозволяє звести до мінімуму ризик ураження ЦНС. Гіперглікемічну ефект глюкагону короткочасний і може взагалі не виявитися, якщо запаси глікогену в печінці виснажені. Після поліпшення, що настав під дією глюкагону, хворому вводять глюкозу або змушують його що-небудь з`їсти, щоб запобігти рецидиву гіпоглікемії. Найчастіші побічні ефекти глюкагону - нудота і блювота.
Глюкагон призначають перед рентгеноконтрастними дослідженнями верхніх і нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, перед ретроградної идеографии (Monsein et al. 1986) і перед MPT (Goldberg and Thoeni, 1989) для того, щоб розслабити гладкі м`язи шлунка і кишечника. Його використовують також для зняття спазму при гострому дивертикуліті, патології жовчних шляхів і сфінктера Одді, як допоміжний засіб при видаленні жовчних каменів за допомогою петлі Дорма, а також при обструкції стравоходу і інвагінації кишечника (Friedland, 1983- Mortens-sonetal. 1984 Kadir and Gadacz, 1987). Введення глюкагону полегшує диференціальну діагностику механічної та паренхіматозної жовтяниці (Berstock et al. 1982).
Глюкагон стимулює викид катехоламінів клітинами феохромоцитоми і використовується як експериментальне діагностичне засіб при цій пухлини. Крім того, глюкагоном намагалися лікувати шок, використовуючи його інотропна дія на серце. Препарат виявився корисним для тих хворих, які приймали адреноблокатори, тому що? -адреностимулятори у них неефективні.
