Інгібітори синтезу білка

Відео: Урок біології №31. біосинтез білка

Один із шляхів з`ясування тонких молекулярних механізмів синтезу нуклеїнових кислот і білків в клітинах - використання таких лікарських препаратів, які могли б вибірково гальмувати ці процеси у бактерій, не впливаючи на клітини організму людини. Деякі препарати, дійсно, надають таке виборче дію, взаємодіючи з білками рибосом прокаріотів і вимикаючи бактеріальний синтез білка. Однак багато хто з них є токсичними і для людини. В даний час в медичній практиці застосовуються багато антибіотиків. частина з яких буде розглянута з метою з`ясування молекулярного механізму їх дії на ключові хімічні реакції синтезу білка і нуклеїнових кислот.

Один з потужних інгібіторів білкового синтезу - пуромицин. Він являє собою аналог кінцевого ділянки аміноацил-тРНК адениловой кислоти і тому легко взаємодіє з А-центром пептидил-тРНК з утворенням пептидил-пуромицина:

Пептидил-пуромицин не несе на собі триплета антикодону і тому гальмує елонгацію пептидного ланцюга, викликаючи обрив реакції. тобто передчасну терминацию синтезу білка. За допомогою пуромицина було доведено, наприклад, що гормональний ефект в ряді випадків залежить від синтезу білка de novo. Зазначимо також, що пуромицин надає гальмує дію на синтез білка як у прокаріотів. так і у еукаріот.

Білковий синтез гальмується актиноміцином D, що володіє протипухлинною ефектом, проте внаслідок високої токсичності препарат застосовується рідко. Він гальмує синтез всіх типів клітинної РНК. особливо мРНК. Дана властивість пояснюється гальмуючим впливом актиноміцину D на ДНК-залежну РНК-полімерази. оскільки він зв`язується із залишками дезоксигуанозина ланцюга ДНК. вимикаючи матричну функцію последней- це дає підставу вважати, що актиноміцин D ін-гібірует транскрипцію ДНК.

Іншим антибіотиком. також гальмуючим синтез клітинної РНК. є використовуваний при лікуванні туберкульозу рифаміцин. Цей препарат гальмує ДНК-залежну РНК-полімерази. зв`язуючись з ферментом. Найбільш чутливою до нього виявилася бактеріальна РНК-полімерних-рази. На організм тварин цей антибіотик має незначний вплив. По механізму дії він різко відрізняється від актиноміцину D. Слід зазначити, крім того, на недавно відкрите противірусну дію ріфаміціна- зокрема, він успішно використовується при лікуванні трахоми, яка викликається ДНК-вірус. Це дає підставу припустити, що даний антибіотик знайде застосування в клінічній онкології при лікуванні пухлин. викликаються вірусами.

Одним із потужних інгібіторів синтезу вірусної РНК виявився азидотимидин (3`-азидо-2 `, 3`-дідезоксітімідін), синтезований ще в 1964 р в надії на його протипухлинний ефект. Було показано, що вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) містить РНК-й геном. в складі якого є як стандартні гени ретровірусів. так і незвичайні невеликі гени з безліччю функцій. Останні, зокрема, схильні до мутацій з високою швидкістю внаслідок низької точності реплікації. викликаної властивостями зворотної транскриптази. Ця вірусна зворотна транскриптаза імунодефіциту людини виявилася наділеною значно більшу спорідненість до азидотимидин, ніж до природного дезоксітімідінтріфосфату (dTТФ). Азидотимидин конкурентно гальмує зв`язування dTТФ, викликаючи тим самим терминацию (закінчення) синтезу вірусної РНК.

З`ясовано деякі деталі механізму дії ряду інших антибіотиків. використовуваних при лікуванні тифозних інфекцій. Так, хлор-фенікол надає інгібуючий вплив на пептидилтрансферазної реакцію (на стадії елонгації) синтезу білка в 70S рибосоми бактерій-на цей процес в 80S рибосомі він не діє. Гальмує синтез білка в 80S рибосоми (без поразки процесу в 70S рибосомі) циклогексимид - специфічний інгібітор транслокази.

Вельми цікавий молекулярний механізм дії дифтерійного токсину. Він виявився наділеним здатністю каталізувати реакцію АДФ-рибозилювання фактора елонгації еукаріот (eEF-2), вимикаючи тим самим його з участі в синтезі білка. Резистентність багатьох тварин до дифтерійного токсину. найімовірніше, обумовлена труднощами або повною відсутністю проникнення (транспорту) токсину через мембрану клітин.

Відео: Біологія. Молекулярна біологія. Біосинтез білка. Центр онлайн-навчання «Фоксфорд»

Протитуберкульозні і антибактеріальні антибіотики. зокрема стрептоміцин і неоміцин, діють на белоксинтезирующий апарат чутливих до них штамів бактерій. Було висловлено припущення, що ці антибіотики обумовлюють помилки в трансляції мРНК. призводять до порушення відповідності між кодонами і включаються амінокислотами. наприклад, кодон УУУ замість фенілаланіну починає кодувати лейцин. в результаті чого утворюється аномальний білок. що призводить до загибелі бактерій.

Широко застосовуються в клініці тетрацикліни також виявилися інгібіторами синтезу білка в 70S рибосоми (менше гальмується синтез в 80S рибосомі). Вони легко проникають через клітинну мембрану. Вважають, що тетрациклін гальмують зв`язування аміноацил-тРНК з аміноацільним центром в 50S рибосоми. Можливо, що тетрациклін хімічно зв`язуються з цим центром, вимикаючи тим самим одну з провідних стадій процесу трансляції.

Пеніциліни не є істинними інгібіторами синтезу білка. проте їх антибактеріальний ефект пов`язаний з гальмуванням синтезу гексапептид, що входять до складу клітинної стінки. Механізм їх синтезу відрізняється від рибосомного механізму синтезу білка. Еритроміцин і олеандоміцин гальмують активність транслокази в процесі трансляції. подібно циклогексаміду. виключно в 80S рибосомах. тобто гальмують синтез білка в клітинах тварин.

Отримані до теперішнього часу дані про механізм дії антибіотиків на синтез білка з урахуванням стадії і топографії процесу трансляції підсумовані в табл. 14.2 (по Гарпера з невеликими змінами).

Слід ще раз підкреслити, що порушення або випадання будь-якої ланки, який бере участь в синтезі білка. майже завжди призводить до розвитку патології, причому клінічні прояви хвороби будуть визначатися природою і функцією білка. синтез якого виявляється порушеним (структурний або функціональний білок). Іноді синтезуються так звані аномальні білки як результат дії мутагенних чинників і відповідно зміни генетичного коду (наприклад, гемоглобін при серповидно-клітинної анемії). Наслідки цих порушень можуть виражатися в розвитку найрізноманітніших синдромів або закінчуватися летально.

Слід зазначити, однак, що організм має в своєму розпорядженні потужними механізмами захисту. Подібні зміни генетичного апарату швидко розпізнаються специфічними ферментами - рестріктазамі. змінені послідовності вирізаються і знову заміщуються відповідними нуклеотидами за участю полимераз і лигаз.