Гідразид ізонікотиновоїкислоти і його похідні 1961 порушено г
Гідразид ізонікотиновоїкислоти і його похідні
При вивченні хіміотерапевтичних властивостей Тіосемікарбазон був отриманий тіосемікарбазон гамма-пірідінальдегіда Цей препарат не виявив ніяких переваг перед Тібон. Однак дослідження привело все ж до чудового відкриття. Проміжним речовиною в синтезі гамма-пірідінальдегіда є гідразид ізонікотиновоїкислоти:
Вивчення цієї речовини виявило його протитуберкульозну химиотерапевтическую активність.
Гідразид ізонікотиновоїкислоти (ГИНК), названий згодом тубазидом, в розведенні 1: 32000000 пригнічує ріст туберкульозної мікобактерії. Ця дія не знижується в присутності кров`яної сироватки в середовищі. Воно досить специфічно: препарат має вузький антибактеріальним спектром, на інші групи мікробів він не робить в л іянія. Тубазид має досить високою хіміотерапевтичне активністю при експериментальному туберкульозі лабораторних тварин (білих мишей, морських свинок і кроликів).
Цікавим є факт, що гідразид ізонікотиновоїкислоти вперше був синтезований в 1912 р але до недавнього часу в якості протитуберкульозного кошти він не випробовувався.
При прийомі всередину всмоктування тубазіда в шлунково-кишковому тракті відбувається досить повно. Максимальний вміст тубазіда визначається через 1-3 години після його прийому, а терапевтична концентрація виявляється протягом доби. Тубазид розподіляється в організмі по всіх органах і тканинах. Він виявляється, зокрема, в спинномозковій рідині і в центральній нервовій системі, що особливо важливо при лікуванні туберкульозного менінгіту, який давав до відкриття протитуберкульозних засобів 100% смертності.
Тубазид показаний при всіх формах туберкульозу, особливо в період загострення захворювання і в ранніх його стадіях. При важких формах туберкульозу, що дають високий відсоток смертності без лікування хіміотерапевтичними засобами (туберкульозний менінгіт, міліарний туберкульоз, при якому має місце розвиток туберкульозних горбків в усіх органах і тканинах), тубазид призначають в комбінації з ПАСК і стрептоміцином. При змішаних інфекціях тубазид застосовують в поєднанні з сульфаніламідами і антибіотиками, так як сам тубазид має вибіркову дію тільки на туберкульозні мікобактерії.
Основний шлях введення тубазіда в організм - ентеральний. Зазвичай препарат вводять per os, рідше - ректально. Тривалість лікування широко варіює залежно від тяжкості захворювання, ефективності і переносимості препарату: від декількох місяців до одного року.
Побічні явища виражаються в порушенні функції центральної і периферичної нервової системи. Відзначаються головний біль, підвищена збудливість, епілептиформні, судомні напади, що, мабуть, обумовлено тим, що тубазид полегшує иррадиацию порушення в центральній нервовій системі. Особливо чутлива до тубазид кора головного мозку. В експерименті снодійні засоби надають захисну дію при отруєнні токсичними дозами тубазіда. Серйозним ускладненням є поліневрити. З боку шлунково-кишкового тракту спостерігаються нудота, блювота, запори. Тубазид має виражену антнтіреоідное дію.
Вважають, що токсична дія тубазіда пов`язано з порушенням в організмі обміну ряду вітамінів, особливо вітаміну В6. Тубазид викликає в організмі недостатність вітаміну В6. Призначення цього вітаміну зменшує небезпеку побічних явищ. Відзначено антитоксичний ефект глютаміновон кислоти, яка застосовується для купірування побічних явищ, що розвиваються під впливом тубазіда. Застосування нікотинової кислоти неефективно.
Лікарська стійкість мікробів до тубазид виникає вже в перші місяці лікування. З метою придушення цього феномена рекомендується комбіноване застосування тубазіда зі стрептоміцином і ПАСК.
До похідних гідразиду ізонікотинової кислоти відносяться фтивазид, салюзід, метазид і ларусан.
фтивазид - ізонікотіноілгідразон 4-окси-З-метоксибензальдегід, має високий і специфічною дією на туберкульозні бактерії. Бактеріостатична дія препарату проявляється вже в розведенні 1. 16 000 000- в присутності кров`яної сироватки ефект дещо знижується. Щодо інших мікробів фтивазид неактивний. У дослідах на тваринах малі дози фтивазиду запобігають розвитку експериментального туберкульозу при зараженні масивними дозами інфекційного початку. Фтивазид викликає глибокі морфологічні зміни туберкульозної бактерії, аж до повного розпаду мікробної клітини. Крім впливу на туберкульозні бактерії, фтивазид надає сприятливу дію на центральну нервову систему: підсилює процеси гальмування і нормалізує окисні процеси, що сприяє збільшенню терапевтичного ефекту. Фтивазид менш токсичний, ніж тубазид. Фтивазид легко всмоктується з шлунково-кишкового тракту, проникаючи в різні органи і тканини, в тому числі в спинномозкову рідину, що робить препарат цінним засобом для терапевтичного впливу на туберкульозний процес з різною локалізацією. Бактеріостатична концентрація в крові після одноразового введення фтивазиду визначається протягом доби. Виведення фтивазиду з організму відбувається головним чином з сечею, частково з калом.
Терапевтичний ефект проявляється вже в перший тиждень від початку лікування фтивазидом. При туберкульозі легенів знижується температура, різко зменшується кашель і кількість мокротиння. Наростає вага, зникає пітливість, знижується РОЕ, часто доходячи до норми. Припиняється виділення бактерій. Рентгенологічно виявляється розсмоктування запальних інфільтратів або їх зменшення, а також зникнення каверн. Можливість повного остаточного одужання при лікуванні фтивазидом залежить від оборотності процесу, наявного у даного хворого. Доцільно використання фтивазиду при необхідності антибактеріальної підготовки хворих до хірургічного втручання. Препарат дає хороший ефект при загостренні туберкульозного процесу Лікування фтивазидом не виключає хірургічного лікування хворих на туберкульоз в тих випадках, коли воно показано.
Ріс.75. Температурна крива хворий Л. 50 років, до і після лікування фтивазидом (по Н. А. Шмельову)
Фтивазид виявився ефективним і при лікуванні іншого хронічного захворювання, що викликається мікобактеріями, - прокази.
Ріс.76. а - рентгенограма хворого Х. до лікування фтивазидом
Ріс.76. б - Рентгенограма хворого Х. після лікування фтивазидом (по П.А. Ананьеву)
До фтивазиду виникає стійкість мікробів, причому вона носить груповий характер, т. Е. Поширюється і на інші препарати цієї групи. Фтивазид часто застосовують в поєднанні зі стрептоміцином і ПАСК, що підвищує ефективність лікування. Терапевтичний ефект спостерігається в певному діапазоні доз, подальше збільшення їх не посилює протитуберкульозного дії препарату, але частота побічних явищ зростає.
Побічна дія спостерігається рідко і виражаються в наступних симптомах: запаморочення, головний біль, дерматити, парестезії, нудота, блювота, втрата апетиту. Фтивазид протипоказаний при стенокардії.
Ріс.77. Лікування туберкульозу шкіри фтивазидом. Хвора Ш. до лікування фтивазидом
Ріс.77. Хвора Ш. після лікування фтивазидом (по Н.І. Агапкин)
Іншим високоактивним похідним гидразида ізонікотиновоїкислоти є салюзід - ізонікотіноілгідразон 2-карбокси-3,4-діметоксібензальдегіда:
Салюзід схожий з фтивазидом за своїми хіміотерапевтичних властивостями. Особливий інтерес представляє його діетіламмоніевая сіль, добре розчинна у воді, що отримала назву салюзіда розчинної.
Він застосовується для введення в місця локалізації туберкульозних уражень з метою створення там високої концентрації препарату. Салюзід розчинний використовується для введення в спинномозковий канал при туберкульозному менінгіті, для обколювання туберкульозних лімфатичних вузлів, для введення в плевральну порожнину при туберкульозному плевриті, для подкон`юнктівальних і ретробульбарного введення при туберкульозі очі, для інгаляцій при туберкульозі дихальних шляхів і при кавернозному легеневій процесі і т. п. введення салюзіда в спинномозковий канал переноситься значно краще, ніж введення стрептоміцину.
Салюзід розчинний виявився ефективним також при витівці і червоний вовчак. Для лікування цих захворювань він застосовується у вигляді внутрішньом`язових ін`єкцій. При витівці, крім того, проводиться обколювання лепроматозних елементів.
Метазід - метіленбісізонікотіноілгпдразін є продуктом реакції гідразиду ізонікотинової кислоти і формальдегіду. Метазід трохи більш токсичний, ніж фтивазид, але значно краще переноситься, ніж гідразид ізонікотиновоїкислоти. За активністю він кілька перевершує фтівазрвд. Показання до його застосування ті ж, що і для фтивазиду.
Ларусан - ізонікотіноілгідразон фурфураліденацетона, по лікувальними властивостями схожий з фтивазидом.
Тубазид (Tubazidum) (Б). Білий кристалічний порошок, розчинний у воді (1 5). Призначається всередину в перші дні по 0,1-0,2 г на добу, в наступні дні дозу збільшують до 0,3-0,4 г, якщо хворий добре переносить препарат-1-2% розчини використовують для промивання порожнин.
Фтивазид (Phthivazidum) (Б). Світло-жовтий порошок, майже нерозчинний у воді. Призначається всередину по 0,3-0,5 г 2-3 рази на день. Лікування тривале.
Вищі дози: 1 г (2 г).
Салюзід (Saluzidum) (Б). Мелкокристаллический порошок жовто-зеленого кольору, малорастворим в воді. Застосовується по 0,5 г 2-3 рази на день всередину.
Салюзід розчинний (Saluzidum solubile) (Б). Білий кристалічний порошок, на відміну від попереднього препарату розчинний у воді. Випускається в ампулах. Призначається підшкірно і внутрішньом`язово по 10 мл 5 або 10% розчину, субарахноїдальний (при туберкульозному менінгіті) вводять 5% розчин по 1-3 мл. Його також застосовують для введення
в порожнині і в інші місця локалізації туберкульозних поразок. Препарат рекомендується комбінувати з стрептоміцином, ПАСК і фтивазидом. При туберкульозі легень і верхніх дихальних шляхів застосовується у вигляді аерозолю.
Метазід (Metazidum) (Б). Білий порошок. Застосовується всередину в початковій дозі 0,2 г 2 рази на день. При відсутності побічних явищ разову дозу збільшують до 0,3-0,5 м
Ларусан (Larusanum) (Б). Світло-жовтий порошок, малорозчинний у воді. Застосовується всередину в дозі 0,2-0,3 г 2-3 рази на день.
© Злигостев Олексій Сергійович, добірка матеріалів, оцифрування, статті, оформлення, розробка ПО 2010-2014
При використанні матеріалів проекту обов`язково ставити активне посилання на сторінку джерело:
https://pharmacologylib.ru/ "PharmacologyLib.ru: Бібліотека по фармакології"
