Використання топічних кортикостероїдів з урахуванням можливих системних побічних ефектів

Відео: Кортикостероїди: міфи і реальність

Відео: Преднізолон | інструкція із застосування (мазь)

Л.Д. Калюжна, д.м.н. професор, зав. кафедрою дерматовенерології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Поява в дерматологічній практиці топічних кортикостероїдів (ТКС), мабуть, виявилося найбільш відчутним кроком в терапії шкірних захворювань за останнє сторіччя. На сьогоднішній день ми заслужено високо оцінюємо протизапальний ефект цієї групи препаратів як при гострих, так і при хронічних захворюваннях шкіри. Однак успіх до перших препаратів прийшов не відразу, потрібно десятиліття для вдосконалення їх формули.
Першим стероїдів, застосованим на шкірі з терапевтичною метою, був гідрокортизон. Наступним кроком стало поліпшення терапевтичної ефективності шляхом індукції подвійного зв`язку між першою і другою молекулами вуглецю. В подальшому ефект цих препаратів посилила галогенізація фтором або хлором, що дозволяє формулою протистояти метаболизации. Стероїдами ІІ покоління стали тріамціналона ацетонід, фторадренолон і флуметазон, які на той час уже придбали достатню комерційну популярність. В подальшому стероїдами ІІІ покоління стали бетаметазона валерат і Флуоцинолон. Слід підкреслити, що галогенізація препарату спричиняє системні і місцеві побічні ефекти, тому поява гідрокортизону 17-бутират і гідрокортизону 17-валерату призводило до гідролізу ефірів на рівні шкіри, а потім і в крові. Саме ці нефторірованние місцеві стероїди віднесені до IV покоління ТКС. Стероїди V покоління у вигляді бетаметазону дипропіонату та клобетазолу пропіонату мають сильну протизапальну дію, але з можливістю виникнення місцевих та системних ефектів. Чи не містить фтор стероїд будезонид відноситься до препаратів VI покоління. В останні роки розроблені топічні стероїди VII покоління, до яких, зокрема, відноситься мометазона фуроат, що зайняв активну позицію на нашому вітчизняному ринку. Нещодавно відкриті препарати VII покоління реалізують виражену протизапальну дію при зведених до мінімуму побічні ефекти.
Сила топического стероїду класифікується на підставі вазоконстрикторной реакції, яка визначається по шкірної вазоконстрикції (так званий відбілюючий ефект) у здорових осіб. Таким чином, були виділені 7 груп топічних стероїдів, починаючи з надвисокою (група 1) і закінчуючи низькою потенцією (група 7). В даний час в класифікації ТКС виділені наступні 7 класів:
• клас 1 - надсильні;
• клас 2 - дуже сильні;
• класи 3, 4, 5, 6 - середньої сили;
• клас 7 - низькою сили.
Високої сили ТКС (групи 1-3) призначені для застосування при алопеції, резистентном атопічний дерматит, дискоїдний червоний вовчак, гиперкератотической екземі, червоному плоскому лишаї, склеротичному ліхене, простому хронічному ліхене, нумулярна екземі, важкому контактний дерматит, важкої екземі кистей. Призначення сильних і надсильних стероїдів протипоказано на шкірі обличчя, в паховій і пахвовій областях, під пов`язку. Їх застосовують як виняток на нетривалий період.
Середньої сили ТКС (групи 4 і 5) призначають при вираженому анальному запаленні, сухій екземі, атопічний дерматит, склеротичному ліхене вульви, себорейному дерматиті, нумулярна екземі, важкому интертриго, важкому дерматиті.
ТКС низькою потенції (групи 6 і 7) ефективні при пелюшковому дерматиті, дерматиті століття, особи, интертриго, періанальній запаленні.
У деяких авторів складений алгоритм використання в дерматології ТКС різної сили впливу і запропоновано, на наш погляд, спірне перерахування дерматозів, чутливих до місцевих кортикостероїдів [3].
Так, до групи дерматозів, для лікування яких потрібні дуже сильні ТКС, введені: долонно-підошовний псоріаз, простий хронічний лишай, дисгідроз, плоский лишай, кільцеподібна гранульома, ліпоїдний некробіоз, саркоїдоз, келоїди. Видається необгрунтованим пропозицію лікувати ТКС такі дерматози, як кільцеподібна гранульома, ліпоїдний некробіоз, саркоїдоз. Цілком очевидно, що постійне змазування долонь і підошов кортикостероїдами не вирішить проблему дисгидроза.
До групи дерматозів, для лікування яких потрібні сильні ТКС, увійшли: атопічна екзема, монетоподібна екзема, контактний дерматит, мастоцітоз, червоний вовчак, парапсоріаз, гнездная алопеція. Тим часом, при мастоцитоз у дітей призначення ТКС небажано в зв`язку з тимчасовим ефектом і можливістю системних ускладнень.
Помірно сильні ТКС потрібні для лікування наступних дерматозів: псоріаз інтертрігинозний, атопічна екзема у дітей, себорейна екзема, сонячний опік, анальний свербіж, свербіж вульви і мошонки, рожевий лишай Жибера.

Як вважають американські автори, незважаючи на часте застосування ТКС, їх призначення клінічно виправдано при таких захворюваннях: псоріаз, вітіліго, екзема, фімоз, гострий радіаційний дерматит і склероатрофіческій ліхен [1]. Доведено можливість обмеженого застосування стероїдів при мелазма, хронічній ідіопатичній кропив`янці та осередкової алопеції.

Подібно системним кортикостероидам, ТКС можуть мати ряд побічних ефектів. До шкірним ускладнень відносять: атрофії, ламкість судин, пурпуру, лінійні псевдорубци, телеангіектазії, виразки. Застосування ТКС при інфекціях шкіри збільшує ризик більш важкого її перебігу. Крім того, до побічних ефектів можна віднести гиперпигментацию, гіпертрихоз, гіпопігментація, періоральний дерматит, фотосенсибілізація.

При вивченні негативних шкірних проявів, викликаних застосуванням зовнішніх коштів, враховують негативні ефекти і можливу малигнизацию. Ускладнення з боку шкіри, пов`язані з ТКС, включають:
• атрофію шкіри;
• телеангіектазії;
• Стрий;
• еритему особи;
• стероидную розацеа;
• гіпопігментація;
• інфекцію;
• затримку загоєння ран.
Шкірні ускладнення, спровоковані ТКС, можуть бути ранніми або пізніми, вони залежать від сили препарату і тривалості застосування, локалізації процесу, а оклюзійна пов`язка збільшує ризик їх розвитку.

Відомі два шляхи черезшкірного проникнення різних речовин: через такі придатки шкіри, як пілосебоцейное освіту і потові залози, а також трансепідермальних (безпосередньо через епідерміс). Шлях проникнення того чи іншого засобу може бути тільки один. Найчастіше абсорбція топічного агента відбувається через придатки шкіри незабаром після його нанесення.
При вивченні чрезкожной абсорбції слід розрізняти три істотних послідовних освіти:
• метаболічно інертний роговий шар;
• нижчерозташованими активний епідерміс;
• і нижче - дерма.
Найбільш поверхневий роговий шар є основним бар`єром для дифузії речовин ззовні і втрати води зсередини. Товщина цього шару коливається від 10 до 30 мікрон в залежності від анатомічного розташування. Клітини і клітинні стінки кератиноцитів складаються в основному з філаментів білків і ліпідів. Це доводить, що водорозчинні речовини проникають трансцеллюлярной через утримують воду, багаті білками філаменти, тоді як ліпіди проникають через багаті ліпідами ділянки.
До факторів, що сприяють проникненню токсичних речовин чрезкожних, слід віднести фізичний стан рогового шару і властивості ліків [7, 8]. Перш за все, безсумнівне значення має вік . У немовлят і дітей можливість чрезкожной абсорбції значно вище, і нездатність до детоксикації як оральних, так і парентеральних препаратів обумовлена ферментної незрілістю. Можливість абсорбції визначається фізіологічними параметрами індивідуума. Так, показана залежність ступеня перкутанной абсорбції від ступеня вазоконстрикції, що визначає і ймовірність судинного відповіді. Впливають на абсорбцію та зовнішні фактори . Встановлено, що терапевтична ефективність гідрокортизону значно зростала при нанесенні препарату під плівку. Цей феномен пояснюється припиненням перспирации і підвищенням температури. Подібний ефект розвивається під дією ультрафіолетових променів імовірно шляхом руйнування епідермальних клітин. Негативний побічний ефект від нанесення на шкіру потенційно токсичних медикаментів залежить від концентрації, кількості аплікацій за добу, тривалості експозиції, площі нанесення. Встановлено, що мазь з кортикостероїдом біологічно більш активна, ніж аналогічний крем або лосьйон [10].

ТКС можуть індукувати системні реакції, особливо при нанесенні їх під оклюзійну пов`язку при еритродермії і поширеному псоріазі.

Крім шкірних побічних ефектів ТКС можуть викликати системні ускладнення у вигляді гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової супресії, глаукоми, септичного некрозу головки стегнової кістки, гіперглікемії, гіпертензії. Навіть застосування більш декількох місяців мазей з гідрокортизоном індукує ефект збільшення рівня глюкози в сироватці крові.

Системні побічні ефекти ТКС включають:
• дію на гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової систему (ГГАС);
• вплив на метаболізм глюкози;
• розвиток синдрому Кушинга;
• вплив на зростання;
• вплив на внутрішньочерепний тиск.
З інших можливих ускладнень ТКС слід зазначити: приєднання інфекцій шкіри, в тому числі грибкових, або їх обостреніе- затримку загоєння відкритих, а також хірургічних ран. Застосування ТКС в периорбитальной області може зумовити збільшення внутрішньоочного тиску.

Системна абсорбція ТКС може привести до оборотної супрессии ГГАС з можливою глюкокортикостероидной недостатністю після лікування [9]. У деяких хворих в результаті системної абсорбції ТКС іноді після лікування розвивається синдром Кушинга, гіперглікемія, глюкозурія.

При нанесенні ТКС на великі поверхні або при застосуванні оклюзійної пов`язки для виключення супрессии ГГАС хворим слід проводити обстеження, що включає визначення рівня кортизолу в сироватці крові або вільного кортизолу в сечі після стимуляції АКТГ [4].

Так, було проведено клінічне дослідження, в ході якого вивчалися небажані екзогенні ефекти ТКС з боку ГГАС шляхом дослідження функції кінцевого органу цієї системи. Дизайн дослідження включав:
• використання 10 продуктів (8 препаратів ТКС і 2 - топічних комбінованих) -
• проведення 11 відкритих досліджень-
• вік хворих - від 3 міс і старше, включаючи дорослих-
• використання тесту стимуляції косінтропіном на початку і в кінці лікування з визначенням сироваткового кортизолу через 30 і 60 хв після стимуляції.
Вивчалася дія кортикостероїдів середньої сили (мазь, крем і лосьйон), сильних (крем і мазь) і надсильних (лосьйон і крем). Препарати бетаметазона пропионата, включені в дослідження, були схвалені в 2001 р і віднесені відповідно до різних класів: класу II стероїдів - 0,05% крем і 0,05% мазь- класу III - 0,05% крем класу V - 0 , 05% лосьйон. Також вивчалася дія крему і лосьйону препарату, що містить і антімікотіческій компонент, що доводило його застосування при мікозі стоп і гладкої шкіри. Виявилося, що у 39,5% хворих з мікозів стоп і у 47,1% - з мікозів гладкої шкіри розвивалося пригнічення функції кори надниркових залоз. У постмаркетинговомуу звіті було зареєстровано 65 ускладнень у дорослих хворих (46 - надниркових залоз, 32 - синдром Кушинга) і 29 ускладнень у дітей (11 - надниркових залоз, 17 - синдром Кушинга, 13 - відставання в рості).

Безпека і ефективність застосування ТКС у дітей і немовлят не була доведена. У зв`язку з більш високим показником відношення площі шкіри до маси тіла цієї групи пацієнтів ризик супрессии ГГАС, глюкокортикостероидной недостатності після відміни лікування, а також формування синдрому Кушинга в процесі лікування був більше, ніж у дорослих. У дітей може розвинутися супрессия ГГАС, синдром Кушинга, затримка лінійного росту, уповільнення збільшення у вазі, підйом внутрішньочерепного тиску. Наднирковозалозна супрессия діагностується на підставі низького рівня кортизолу в крові при відсутності відповіді на стимуляцію АКТГ. Проявами внутрішньочерепної гіпертензії є головний біль в поєднанні з двостороннім застійним сосочком зорового нерва.
Описаний випадок, коли у 9-річного хлопчика, леченного з приводу екзематизована дерматиту протягом 6 років топическим фторсодержащим кортикостероїдом, розвинулася стійка, резистентна до гіпотензивних препаратів гіпертензія, яку вдалося усунути лише після скасування зовнішньої терапії [2]. У постмаркетингових дослідженнях зареєстрований випадок малігнізації мастоцітоми у 7-місячної дитини після тривалого застосування клобетазолу.
Також описані побічні системні ефекти при тривалому лікуванні ТКС дітей з атопічний дерматит [5].
Серед 547 хворих, які отримували ТКС, були відзначені і системні ускладнення, такі як цукровий діабет (2,1%) і гіпертензія (1,6%) [6]. Ці пацієнти застосовували ТКС протягом 11-13,5 років.

Іноді супрессия ГГАС може розвинутися навіть при нетривалому застосуванні ТКС протягом двох тижнів і при використанні препарату середньої сили.
У більшості випадків супрессия проявляється знову при поверненні виключеного з застосування у даного пацієнта препарату. Тривалий прийом ТКС, особливо з надсильної групи, веде до важких ускладнень і навіть летального результату. Тим часом, ймовірність виникнення надниркової недостатності не обмежується тільки застосуванням надсильних ТКС.

Для успішного лікування ТКС необхідно враховувати наступні фактори:
• точний діагноз;
• форма застосовується стероїду (мазь, крем, лосьйон, гель, шампунь) -
• сила препарату;
• абсорбційна характеристика препарату;
• частота нанесений;
• спостереження за перебігом захворювання;
• побічні ефекти.

Коли дерматолог приступає до призначення ТКС, він повинен пам`ятати не тільки про шкірних, але і можливих системних побічні ефекти. Як показує практика, найчастіше доводиться констатувати необґрунтоване призначення фторованих кортикостероїдів, тривале застосування ТКС, нанесення на великі площі, часто - використання на шкірі обличчя, призначення терапії дітям, причому на тривалий період.
Як випливає з вищевикладеного матеріалу, можна не враховувати абсорбція властивості різних препаратів. Лікарям слід віддавати перевагу ТКС з меншою проникаючу здатність, до яких відноситься 0,1% крем мометазону фуроату, найбільш активний інгібітор прозапальних цитокінів. Мінімальна системна абсорбція мометазона фуроата становить всього 0,4 0,7% (метилпреднізолону - 2,5%).
Серйозні побічні системні ефекти ТКС припускають відповідний відбір хворих при плануванні терапії. Безсумнівно, при лікуванні дерматологічних хворих з цукровим діабетом, гіпертонічною хворобою, ендокринними порушеннями слід віддавати перевагу препаратам з меншою абсорбцією і, отже, з меншою ймовірністю посилення внутрішньої патології. Крім того, при хронічних дерматозах нерідко є істотні патогенетичні зрушення, які обов`язково слід враховувати. Так, при псоріазі відзначаються патологічні відхилення з боку серцево-судинної та ендокринної систем, при червоному вовчаку - ураження судин. Тому, підбираючи зовнішню кортикостероидную терапію, необхідно враховувати стан хворого, а також припускати і запобігати можливим системні ускладнення.

література
1. Barclay L. Use topical corticosteroids for dermatologic conditions reviewed. Am. Fam. Physician. 2009- 79: 135-40.
2. Bartorelli A. Rimondini A. Severe hypertension in childhood due to prolonged skin application of a mineralcorticoid ointment. Hypertension, 1984, 6 4: 586-88.
3. Camarasa J.G. Gimenez-Arnau A. Глюкокортикоїди місцеві. В кн. Європейське керівництво з лікування дерматологічних захворювань / За редакцією А.Д. Катамбаса, Т.М. Лотті. - МЕДпресс-інформ, 2008. - С. 638-644.
4. Carr R.D. Beicher R.W. Adrenocortical suppression with small doses of topical steroids. Acta Dermatovener. 1969 49: 508.
5. Meenan F.O. Adverse effects of topical steroid therapy. Irish J. Med.Science.1975, 1: 415-21.
6. Nnoruka E. Okoye O. Topical steroid abuse: its use as a depigmentating agent. 2006, 98 6: 934-39.
7. Pasher F. Systemic reactions to topically applied drugs. Bull. N. Y. Acad. Med. 1973 49, 7: 613-27.
8. Salde L. Lassus A. Systemic side-effects of three topical steroids in diseased skin. Cur. Med. Res. Opinion. 1983, 8 7: 475-78.
9. Snoughton R.B. Bioassay system for formulations of topically applied glucocorticosteroids. Arch. Derm. 1972, 106: 825-27.
10. Wilson L. Williams D.I. Marsh S.D. Plasma corticosteroid levels in outpatients treated with topical steroids. Brit. J. Derm. 1973 88: 373.

Стаття розміщена в спецвипуску № 1 2010 року на стор. 15-18