Дикумарин

дикумарин

дикумарин (дикумарол ) - похідне 4-гідроксікумаріна, антикоагулянт непрямої дії. Білий або кремово-білий дрібнокристалічний порошок без запаху [1]. Виділено в 1940 р з гниючого буркуну.

Дія заснована на пригніченні ферменту епоксид редуктаза вітаміну К ru _en. відновлює вітамін К з епоксиду в гідрохінон. Має ефект кумуляції. Володіє гепатотоксичностью. може викликати кровотечі. Застосовувався для профілактики тромбозів і емболій. але згодом був витіснений неодикумарином, варфарином та іншими менш токсичними препаратами.

Історія

На початку 20-х років XX століття виник спалах раніше не зареєстрована захворювання корів на північних територіях США і Канади. У корів виникали кровотечі після невеликих процедур, а в деяких випадках спонтанно. Наприклад, 21 з 22 корів загинули після видалення рогів, а 12 з 25 биків померли після кастрації. Причиною смерті всіх цих тварин стала втрата крові. [2]

У 1921 році Френк Шофілд, канадський ветеринар -патологоанатом. визначив, що корови їли запліснілий силос з буркуну (солодкого конюшини), який є потужним антикоагулянтом. Тільки зіпсоване сіно з солодкого конюшини призводило до захворювання [3]. Шофілд поділяв нормальні і зіпсовані стебла конюшини з одного копиці сіна і давав їх різним кроликам. Стан кролика, який поїдав нормальні стебла, нічого не змінено, але кролик, який отримував зіпсовані стебла, помирав від множинних кровотеч. Повторний експеримент з іншими зразками конюшини дав схожий результат [2]. У 1929 році ветеринар Північної Дакоти Родерік Л. М. продемонстрував, що такий стан пов`язано з недостатнім функціонуванням протромбіну [4].

Антикоагулює речовина в зіпсованому буркун не вдавалося виявити до 1940 року. У 1933 році група хіміків, які працювали в лабораторії Університету Вісконсіна під керівництвом Карла Пауля Лінка, мали намір виділити з зіпсованого сіна і описати речовина, що викликає кровотечі. Знадобилося 5 років, щоб учень Лінка Гарольд Кемпбелл зміг отримати 6 мг кристалічного антикоагулянту. Далі учень Лінка Марк Стахманн почав проект по вилученню 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянту протягом близько 4 місяців. Цього матеріалу було досить, щоб перевірити результати роботи Кемпбелла і детально описати отримане з`єднання. Було встановлено, що це був 3,3 `-метіленбіс- (4-гідроксікумарін), який пізніше був названий дикумарол. Ці результати були підтверджені шляхом синтезу дікумарола і докази його ідентичності природному агенту, що викликав кровотечі [5].

Дикумарол був продуктом рослинних молекул кумарину. Кумарин, як тепер відомо, присутній у багатьох рослинах і викликає солодкий запах свіжоскошеної трави або сіна, а також деяких рослин, наприклад зубрівка запашна. Насправді, назва «солодкий конюшина» буркун отримав через солодкого запаху за рахунок високого вмісту кумарину в його складі, а не за гіркий смак [2]. Кумарини зокрема присутні підмаренник пахучий і в меншій кількості в лакриці. лаванді і в різних інших видах. Однак, сам по собі кумарин не впливає на згортання крові, але може бути спочатку метаболізованих різними грибами в сполуки, такі як 4-гідроксікумарін, а далі (в присутності природного формальдегіду) в дикумарол, який володіє антикоагулянтними властивостями. Пошкодження і загибель стебел конюшини під впливом грибів пояснює наявність антикоагулянту тільки в зіпсованому силосі конюшини. Дикумарол вважається продуктом бродіння і мікотоксином. [6]

Протягом наступних кількох років, у численних аналогічних речовин (наприклад, 4-гідроксікумаріни) виявляли ті ж антикоагулянтні властивості. Перший лікарський препарат з класу антикоагулянтів був власне дикумарол, запатентований в 1941 році і потім застосовується як фармакологічний засіб.

Відео: Барбоскіни - 34 Серія. Вічні цінності (мультфільм)

Примітки

? Державна фармакопея СРСР. десяте видання
? 123Laurence D.R. Clinical Pharmacology. - Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone, 1973. - P. 23.4-23.5. - ISBN 0443049904.
? Schofield FW (1924). «Damaged sweet clover- the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg». J Am Vet Med Ass64. 553-6.
? Roderick LM (1931). «A problem in the coagulation of the blood;" sweet clover disease of the cattle "». Am J Physiol96. 413-6. PDF (subscriber only)
? Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 April 1941). «Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent ». J Biol Chem138 (2): 513-27.
? Bye, A. King, H. K. 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237-245.